文丨药疯

从替格瑞洛重要专利的全部无效，到信立泰产品泰仪的迅速批产，再到前不久专利案的反转，对于抗栓药替格瑞洛这个品种，可谓上演了“一出好戏”。在这个过程中，有很多自媒体针对专利案进行了相关报道，也有一些同行对信立泰的产品线进行了详细分析。在此，笔者主要从产品特点和技术层面叙述下盐酸替格瑞洛这个品种，而进一步的论点是，它能否对氯吡格雷形成替代？

1、药物简介

研发公司：Astra Zeneca

通用名：盐酸替格瑞洛(ticagrelor hydrochloride)

商品名：Brilinta

代号：AR-C126532、AR-C126532XX、AZD-6140

上市时间：2011年7月（FDA）

适应症：急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛/非ST抬高性心肌梗死/ST抬高性心肌梗死）

作用机制：选择性、可逆性P2Y12拮抗剂

用法与用量：90 mg，口服片剂，bid

结构式：

2、从属范畴——抗血小板药物

目前，临床上用于抗血栓的药物主要有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药。其中，抗血小板类药物占有很大比例。根据药理机制不同，抗血小板药物可分为阻碍TXA2生成的阿司匹林；ADP受体P2Y12拮抗剂，如噻吩并吡啶类的氯吡格雷；GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，如双嘧达莫、西洛他唑；凝血酶受体拮抗剂，如沃拉帕沙；前列腺素内过氧化物(TP)受体抑制剂和5-羟色胺(5-HT)受体抑制剂等。而本稿件的主角替格瑞洛，属于ADP受体P2Y12拮抗剂，被定位于百亿神药氯吡格雷的有力竞争者。

3、前辈——氯吡格雷

氯吡格雷，波立维，作为P2Y12受体拮抗剂的代表、年销售额过百亿美元的药物，一直被业内津津乐道。作为前体药物，氯吡格雷需经过肝药酶细胞色素P450激活，其经过口服后85%经肠道羧酸酯酶(CES1)转化为非活性物质，只有15%经肝脏代谢。首先由CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4 /5、CYP2B6代谢为硫内脂结构，再将硫内脂开环代谢成活性物质，此活性物质与P2Y12受体发生不可逆结合，抑制ADP激活血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体。因此其起效慢，停药后血小板恢复缓慢，给心脏外科手术带来风险。同时由于用药者存在基因多态性，用药者可能会缺失CYP2C19等位基因，使氯吡格雷代谢为活性成分的能力减弱，增加临床不良事件的发生。

4、替格瑞洛的发现及药物特点

相对于ADP而言，ATP为天然的P2Y12拮抗剂，研究人员采用合成 ATP 结构类似物的方法试图开发抗血栓新药。首先，ADP与ATP的主要区别在于侧链磷酸基团不同，坎格雷洛就是很好的代表；然而，带有三磷酸侧链的化合物通常理化性质不稳定、代谢快、口服无效只能静脉给药。因此，研究人员经过多次亲和性及稳定性试验，逐步进行去除不稳定的磷酸基团、修改核糖与嘌呤结构、引入活性基团等一系列的研究工作，完成了替格瑞洛的合成和发现。

而替格瑞洛，作为第一个可逆结合的、直接起效的、口服给药的血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，比氯吡格雷起效更快，对血小板凝集的抑制作用更强。其具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替格瑞洛是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2b和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。

5、替格瑞洛的药动学特点

吸收

口服后1.5(1.0～4.0) h开始吸收，主要代谢产物 AR-C124910XX约2.5( 1.5～5.0) h达峰；绝对生物利用度约36% (30%～42%)，进食高脂肪餐对Cmax无影响，但能使AUC升高21%，其代谢产物Cmax降低22%，而AUC无变化。

分布

稳态分布容积为88 L，替格瑞洛及其代谢产物血浆蛋白结合率均很高(＞99% ) 。

代谢

替格瑞洛主要由CYP3A4代谢成为主要活性产物AR-C124910XX，是弱的P-糖蛋白底物结合抑制物；活性代谢产物的全身暴露量约为替格瑞洛的30%～40%，两者经由尿苷-5'-双磷-葡糖醛酸基转移酶转化为非活性产物，整个起效与代谢失效过程均无CYP2C19的参与。

排泄

替格瑞洛及其代谢产物主要的排泄途径可能是胆汁排泌，两者的半衰期分别为7h和9h；年龄、性别、种族及肾功受损、轻度肝损害的药动学参数差异不大，无需调整剂量；未对中重度肝损害患者进行研究，未进行儿科用药研究。

活性代谢产物AR-C124910XX

6、替格瑞洛I/II/III期临床信息

I期（部分信息）

I期临床试验结果表明，替格瑞洛服用剂量小于30 mg时无明显的抗血小板作用；剂量在100～400 mg时，服用后2 h开始发挥抗血小板作用，4 h后抑制作用为99%，12 h后药效开始下降，抑制作用降至89%，24 h后降到57%。替格瑞洛服用剂量为300～400 mg时对血小板的抑制作用接近100%，其它剂量组的血小板抑制作用在90%左右。

II期（部分信息）

在一项名为 DISPERSE-1的Ⅱ期临床试验（28d）中，200名患有稳定的动脉粥样硬化患者被随机给予替格瑞洛（50、100或200 mg，2次/d或400 mg，1次/d）或氯吡格雷（75 mg，1次/d）加阿司匹林（75～100 mg，1次/d）治疗。结果表明，替格瑞洛用药量≥ 100 mg 时的抗血小板作用比氯吡格雷强且耐受性良好，但替格瑞洛大剂量组的出血事件发生率高于氯吡格雷。

在DISPERSE-2试验中，990名来自14个国家的非ST段抬高的ACS患者被随机给予替格瑞洛（90或180 mg，2次/d）或氯吡格雷（75 mg，1次/d）治疗12周。结果显示，两个剂量组的替格瑞洛的抗血小板聚集作用均高于氯吡格雷，且局部出血不良反应无显著差异。但与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组中呼吸困难的发生率较高，90 mg组和180 mg组分别为10.5%和15.8%，而氯吡格雷组仅为6.4%。

III期（部分信息）

一项名为PLATO的Ⅲ期多中心、随机、双盲临床试验比较了替格瑞洛与氯吡格雷治疗 ACS患者的疗效。该试验包括43个国家的18 624名ACS患者，分别用替格瑞洛（起始剂量180 mg、维持剂量90 mg，2次/d）或氯吡格雷（起始剂量300～600 mg、维持剂量75 mg，1次/d）治疗12个月。所有患者还同时服用阿司匹林。研究结果表明，替格瑞洛组的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）引起的总死亡率为9.8%，而氯吡格雷组为11.7%（P＜0.001）。进一步的分析显示，替格瑞洛和氯吡格雷两组的心肌梗死率分别为5.8%和 6.9%（P=0.005），心血管死亡率分别为4.0%和5.1%（P=0.001），脑卒中死亡率分别为 1.5%和1.3%（P=0.22）。

PLATO 研究中的严重不良反应是危及生命的大出血，两组无显著差异（替格瑞洛组为 11.6%、氯吡格雷组为11.2%，P=0.434）。然而，替格瑞洛组发生与CABG无关的出血率较高（分别为4.5%和3.8%，P=0.03），呼吸困难发作率偏高（分别为13.8%和7.8%，P＜0.001），致命的颅内出血发生率也更高（分别为0.3%和0.2%，P=0.06）。PLATO研究还对1 261名进行CABG患者进行了亚组分析。结果显示，替格瑞洛可显著降低患者的死亡率（替格瑞洛组为4.7%、氯吡格雷组为9.7%，P＜0.01），其中心血管死亡率由7.9%降至4.1%（P＜0.01）、非心血管死亡率由2.0%降至0.7%（P=0.07）。

另外，为了证实替格瑞洛是否会增加ACS患者的心室停顿风险、进而导致心动过缓不良反应的出现，PLATO研究还对2 908名 ACS患者进行了长达1个月的心电图监测。结果表明，替格瑞洛组前1周的心室停顿发生率高于氯吡格雷组（分别为5.8%和3.6%，P=0.006），1个月内的发生率两组基本相当（分别为2.1%和1.7%，P=0.04）。总的来说，替格瑞洛组的心室停顿发生率高于氯吡格雷组，这可能是因为窦房结功能障碍，但这些心室停顿大多是无临床症状的、短暂的，不会导致心动过缓不良反应的发生。

阿斯利康在国内开展的3/4期临床试验

7、替格瑞洛不良反应

替格瑞洛在临床试验中最常见的不良反应( ≥1%，＜10%)为呼吸困难、瘀伤和各种出血事件，包括胃肠道出血，鼻出血，皮下或皮肤出血等。

同其他抗血小板药物一样，本品增加了出血的风险，在可能的情况下，术前5 d停止使用本品。对低血压，近期有冠状动脉造影史、PCI、CABG或其他手术的患者，即使没有出血迹象，也应高度警惕出血的风险。处理出血时，尽量不要停用本品，停用会增加继发心血管事件的风险。对于中等程度的肝损害患者，本品没有在中等程度的肝损害患者中进行研究，因此使用本品时应考虑治疗带来的风险和获益。

对于呼吸困难，临床试验表明，14%的服用本品的患者和8%的服用氯吡格雷的患者出现轻到中度的呼吸困难，通过持续性治疗可以缓解。如果患者在服用本品期间出现新发的、持续的或加重的呼吸困难，需要排除潜在的其他需要治疗的疾病。若确定呼吸困难与本品相关，无需特殊治疗，也无需停药。

美国FDA要求在替格瑞洛的说明书上加黑框警告，提示医务人员和患者:

① 与其他抗凝药一样，替格瑞洛会增加出血发生率，并可引起显著的、甚至是致命性出血。

② 阿司匹林的剂量每日超过100 mg，会降低本品的有效性。任何起始剂量后，阿司匹林的每天剂量应为75～100 mg。

替格瑞洛对以下病史患者禁用：

① 颅内出血病史。

② 活动性出血。

③ 严重的肝损害。

8、指南中的替格瑞洛

美国急性缺血性卒中早期管理指南（2018）

SOCRATES试验，一项关于替格瑞洛与阿司匹林比较的大型随机双盲安慰剂对照临床试验，结果显示，替格瑞洛的疗效并不优于阿司匹林，且替格瑞洛组与阿司匹林组安全性比较无差异，所以2018指南新增推荐替格瑞洛不可代替阿司匹林治疗早期轻度脑卒中，若患者存在阿司匹林禁忌证，可用替格瑞洛代替阿司匹林治疗。

稳定性冠心病诊断与治疗指南（国内2018发表）

PCI或ACS后病情稳定的SCAD患者，可根据临床危险因素或风险评分评价缺血和出血风险，如存在较高缺血和/或出血风险，可考虑延长或缩短DAPT疗程。既往1~3年前有心肌梗死病史的缺血高危患者，可考虑采用阿司匹林联合替格瑞洛（60 mg、2次/d）长期治疗。

ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识（国内2018发表）

所有STEMI患者若无禁忌证均应在诊断明确后尽早开始双联抗血小板治疗。对于发病前没有长期规律服用阿司匹林的患者，应立即嚼服300 mg 阿司匹林；对于长期服用阿司匹林的患者，再追加150 mg。在阿司匹林基础上，所有溶栓患者均应口服300 mg负荷剂量氯吡格雷（维持剂量75 mg，每日 1 次）或180 mg替格瑞洛（维持剂量90 mg，每日2次）。

冠心病合理用药指南（第2版，2018）

目前我国STEMI及NSTEMI指南对于替格瑞洛的使用均为IB类推荐，2016年替格瑞洛专家共识指出，对于STEMI患者，缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的 NSTE-ACS患者应尽早使用替格瑞洛。该药起始剂量为单次负荷量 180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日2次。对于行PCI的稳定性冠心病患者，在考虑了缺血风险和出血风险后，可考虑替格瑞洛替代氯吡格雷联合阿司匹林治疗（ESC 2017 DAPT指南Ⅱb/ C）。目前新版指南对于替格瑞洛已为IA 类推荐，但在中国，仍需结合临床实际、我国国情、个体差异而实施具体抗栓策略。

心肌血运重建治疗中的抗血小板治疗（国内2018发表）

对于行PCI的SCAD患者，尽管2018年指南主要推荐阿司匹林联合氯吡格雷，但是在某些特殊情况下替格瑞洛也有其使用价值。例如，左主干置入支架的患者、慢性完全闭塞病变患者或氯吡格雷治疗发生支架内血栓形成患者，可考虑使用替格瑞洛或普拉格雷（Ⅱ b ）。到目前为止，这也是首次推荐替格瑞洛用于行PCI的SCAD患者。对于行PCI的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上加用一种P2Y12抑制剂应用12个月，是目前多数指南推荐的方案。2018年指南对P2Y12抑制剂的选择做出了细化。如无论之前使用何种P2Y12抑制剂，对因 ACS行PCI的患者均推荐使用替格瑞洛，氯吡格雷仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷的患者。

此外，对拟行PCI的NSTE-ACS患者进行预处理，一旦诊断明确，应尽快考虑给予替格瑞洛（180 mg 负荷剂量，90 mg、每日2次）；在替格瑞洛无法获得情况下，使用氯吡格雷（600 mg 负荷剂量，75 mg、每日1次）。2018年指南对此也给出了较高的Ⅱa类推荐，优先选用替格瑞洛。

9、全球销售信息

替格瑞洛的最早上市时间，为2010年12月，EMA批准上市；之后，2011年7月获美国FDA批准上市。2012年，替格瑞洛的全球销售额还不足1亿美元，2013~2016全球销售额逐年攀升，直到2017年，全球销售额突破10亿美元大关，晋升为真正的重磅炸弹级别药物。

10、国内注册信息

国内早在2012年，阿斯利康的替格瑞洛片，即已获得批准进口。之后，石药集团以化药注册6类进行了仿制申请；再之后，南京优科、宜昌长江、广东东阳光、成都盛迪、江苏恒瑞、四川国为、正大天晴、开原亨泰、四川百利、成都苑东制药、四川科伦、成都名阳、江苏万邦、天津汉瑞、南京柯菲平盛辉、重庆华邦、浙江昂利康、齐鲁制药、徐州万邦金桥、北京万生、四川海思科、江西青峰、南京先声东元、山东罗欣、浙江海正、江苏正大丰海、河南康达、丽珠集团、北京四环、廊坊高博京邦、成都百裕、河北医科大、湖南华纳、苏州立新、河南润弘、河北天成、湖南千金湘江、深圳信立泰等，对该品种进行了注册申报。但批产的除原研阿斯利康外，便只有深圳信立泰……

11、小 结

从药物属性来说，笔者认为，替格瑞洛这个品种还是不错的。首先，其打破了受体P2Y12拮抗剂传统的噻吩并吡啶结构，引入了新的结构方向。其次，作为氯吡格雷的另一重要临床品种补充，增加了患者的用药选择性。再次，毕竟是可逆性药物，有它自身的先天优势。但综上，想要撼动氯吡格雷的地位，还是很难。

从市场来看，原研上市多年，才刚突破10亿美元大关，侧面证明了替代氯吡格雷的难度。国内注册申报数量较多，相对还是看好这个品种的未来的。目前来看，信立泰在该品种的国内仿制方面，似乎志在必得，毕竟为自己铺了好多的路。

总的来说，无论从技术方面、还是市场方面，替格瑞洛在未来的某一天，相信还是会继续成为业内的热议话题之一。

数据来源：药智、药渡、爱思唯尔、CNKI、国内外各大指南

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